Referenceværktøj til skjoldbruskkirtelpanel

Hvad er et skjoldbruskkirtelpanel?

Et standard skjoldbruskkirtelpanel måler tre hormoner, som tilsammen beskriver, hvordan skjoldbruskkirtelaksen fungerer: TSH (skjoldbruskkirtelstimulerende hormon), som frigives af hypofysen, og de to vigtigste skjoldbruskkirtelhormoner, som den kontrollerer - frit T4 (thyroxin) og frit T3 (trijodthyronin), målt i deres ubundne, biologisk aktive form. Mange laboratorier rapporterer også total T4 og total T3, men de frie fraktioner er mere klinisk informative, fordi de ikke påvirkes af ændringer i bindingsproteinkoncentrationen. Reverse T3 (rT3) rekvireres lejlighedsvis, men American Thyroid Association anser det ikke for nyttigt i rutinemæssig klinisk praksis; rT3 stiger ved ikke-skjoldbruskkirtelsygdom og sult, men ændrer ikke på diagnose eller behandling af almindelige skjoldbruskkirtelsygdomme.

Skjoldbruskkirtlen frigiver mest T4 (ca. 80 procent), som derefter omdannes i perifere væv til det mere aktive T3 af deiodinaseenzymer. T3 binder sig til nukleare receptorer og regulerer transkriptionen af gener, der er involveret i stofskifte, kropstemperatur, hjertefrekvens og kognitiv funktion. TSH fra hypofysen fungerer som master controller: Det stiger, når skjoldbruskkirtlen producerer for lidt hormon, og falder, når skjoldbruskkirtlen producerer for meget.

Hvorfor TSH er den første test

Feedback-loopet mellem hypofyse og skjoldbruskkirtel er logaritmisk: Små ændringer i cirkulerende frit T4 og frit T3 giver relativt store, let påviselige ændringer i TSH. Det gør TSH til den mest følsomme blodmarkør for primær skjoldbruskkirteldysfunktion. American Thyroid Association og andre store endokrine selskaber anbefaler TSH som den første screeningstest hos voksne uden tidligere sygdom i skjoldbruskkirtlen, hvor der tilføjes frit T4 (og nogle gange frit T3), når TSH er unormal, eller når der er mistanke om central (hypofyse eller hypothalamus) sygdom i skjoldbruskkirtlen. Ved primær hypothyroidisme stiger TSH typisk, før frit T4 falder; ved primær hyperthyroidisme falder TSH, før frit T4 og frit T3 stiger til kliniske niveauer.

Referenceområder efter population

Kilder: Garber JR et al. (American Thyroid Association/AACE 2012 hypothyroidism guideline), Bahn RS et al. (ATA/AACE 2011 hyperthyroidism guideline), ATA 2014 hypothyroidism update, Alexander EK et al. (ATA 2017 pregnancy and postpartum guideline). Referenceområderne for frit T4 og frit T3 er meget analyseafhængige - følg altid dit laboratoriums trykte område.

Optimalt interval vs. referenceinterval

Et af de mest omstridte spørgsmål i moderne thyroidologi er, om den øvre ende af det normale TSH-interval bør være lavere end de typiske 4,0 til 5,0 mIU/L, som de fleste laboratorier udskriver. National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) argumenterede for en snævrere øvre grænse tættere på 2,5 mIU/L på baggrund af, at udelukkelse af personer med subklinisk autoimmun thyroideasygdom (positive TPO-antistoffer, familiehistorie) strammer referencefordelingen betydeligt. Nogle behandlere af integrativ og funktionel medicin henviser til en TSH mellem 0,5 og 2,5 mIU/L som det "optimale" område og betragter værdier over dette som potentielt symptomatiske.

American Thyroid Association 2014 er mere konservativ: Den øvre grænse på ca. 4,0 mIU/L er fortsat passende for ikke-gravide voksne, og en sænkning af grænsen vil omklassificere mange raske personer som havende en skjoldbruskkirtelsygdom uden klare beviser for kliniske fordele. Forskning tyder på, at sandheden ligger et sted midt imellem - en TSH på 3,5 mIU/L er teknisk set inden for området, men hos en symptomatisk patient med positive TPO-antistoffer er det rimeligt at overvåge eller endda afprøve en behandling. Enkelte grænseværdier er praktiske vejledninger, ikke biologiske sandheder; udviklingen over tid, antistofstatus og symptomer betyder mere end en enkelt måling.

Subklinisk hypothyreose (uddannelsesmæssig baggrund)

Forskning tyder på, at subklinisk hypothyroidisme defineres biokemisk som forhøjet TSH med normalt frit T4. Udbredelsen i befolkningen kan være i størrelsesordenen 4 til 10 procent af voksne, og den stiger med alderen og er mere almindelig hos kvinder. De fleste mennesker med mild subklinisk hypothyroidisme (TSH 4 til 10 mIU/L) er angiveligt asymptomatiske, og mange udvikler sig ikke til åbenlys sygdom. ATA's retningslinje for hypothyreose fra 2014 og Cooper og Biondis gennemgang i New England Journal of Medicine fra 2012 beskriver en lignende ramme, som konsensustærskler typisk foreslår: behandling med levothyroxin overvejes tydeligst, når TSH overstiger 10 mIU/L, når der er symptomer sammen med positive TPO-antistoffer, under graviditet eller før undfangelse og hos yngre mennesker med kardiovaskulære risikofaktorer. Hos ældre voksne med let forhøjet TSH og ingen symptomer er den tærskel, klinikerne bruger, generelt højere, fordi overerstatning medfører sine egne risici (atrieflimren, knogletab).

Subklinisk hyperthyreoidisme (uddannelsesmæssig baggrund)

Subklinisk hyperthyreose er spejlbilledet: lavt eller undertrykt TSH med normalt frit T4 og frit T3. Det er mindre almindeligt end subklinisk hypothyreose, men kan have større kliniske konsekvenser. Cappola og kolleger rapporterede i 2015, at endogen subklinisk hyperthyreoidisme kan være forbundet med øget risiko for atrieflimren, frakturer og kardiovaskulære hændelser, især når TSH er under 0,1 mIU/L. Forskning tyder på, at behandling ofte overvejes, når TSH vedvarende er under 0,1 mIU/L, eller hos ældre voksne og personer med osteoporose eller hjerte-kar-sygdomme - selvom beslutningerne er individuelle og afhænger af den underliggende årsag (Graves' sygdom, giftig knude eller eksogent skjoldbruskkirtelhormon).

Hashimotos vs. Graves' sygdom

De to mest almindelige autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme er Hashimotos thyroiditis (den vigtigste årsag til hypothyroidisme i lande med jodmangel) og Graves' sygdom (den vigtigste årsag til hyperthyroidisme). Begge diagnosticeres ved at kombinere biokemi med antistoftest:

• Anti-TPO-antistoffer (TPOAb) - positive i cirka 90 procent af Hashimotos og 70 procent af Graves' tilfælde. Den mest nyttige enkeltstående autoimmune skjoldbruskkirtel-antistoftest.
• Anti-thyroglobulin-antistoffer (TgAb) - positive i ca. 50 til 70 procent af Hashimotos tilfælde. Bruges sammen med TPOAb, når TPO er negativ, men der stadig er mistanke om autoimmunitet.
• TSH-receptorantistoffer (TRAb), herunder skjoldbruskkirtelstimulerende immunglobuliner (TSI) - den diagnostiske test for Graves' sygdom og en stærk prognostisk markør.

Forskning tyder på, at antistofstatus har indflydelse på, hvordan en TSH-grænseværdi fortolkes klinisk. En person med TSH 4,5 mIU/L og positiv TPO kan være mere tilbøjelig til at udvikle sig til åbenlys hypothyreose end en person med samme TSH og negative antistoffer og overvåges almindeligvis mere nøje. Enhver fortolkning af antistofstatus sammen med et skjoldbruskkirtelpanel er en kvalificeret klinikers rolle, ikke dette værktøj.

Graviditet: Hvorfor intervallerne skifter

Graviditet ændrer skjoldbruskkirtlens fysiologi væsentligt. Humant choriongonadotropin (hCG) har en svag thyreoideastimulerende aktivitet og topper i første trimester, hvilket kan undertrykke TSH; thyroxinbindende globulin stiger kraftigt på grund af østrogen, hvilket øger total T4 og T3 (frie fraktioner forbliver tættere på baseline); og den maternelle thyreoidea producerer ca. 50 procent mere hormon for at imødekomme fosterets behov. ATA's 2017-retningslinje for graviditet anbefaler, at man bruger lokale trimester-specifikke referenceområder, hvor det er muligt. Hvis de ikke er tilgængelige, er de foreslåede standardværdier ca. 0,1 til 2,5 mIU/L i første trimester og 0,2 til 3,0 mIU/L i andet og tredje trimester. Forskning tyder på, at behandling af åbenlys hypothyroidisme i graviditeten er vigtig for fosterets neurokognitive udvikling, og konsensusvejledning antyder generelt, at subklinisk hypothyroidisme også almindeligvis behandles, når TPO-antistoffer er positive. Graviditetsrelateret evaluering af skjoldbruskkirtlen håndteres altid af en kvalificeret kliniker.

Medicin og tilstande, der kan ændre TSH

• Biotintilskud - forskning tyder på, at højdosis biotin (5.000 til 10.000 mikrogram dagligt) kan forstyrre streptavidin-biotin-kemien, der bruges i mange thyroidea-immunoassays. Mønsteret kan ligne hyperthyreoidisme (lav TSH, høj fri T4/fri T3, nogle gange falsk-positiv TRAb). FDA udsendte en sikkerhedsmeddelelse om dette i 2017. Mange laboratorier foreslår, at man opbevarer biotin i mindst 48 timer, helst en uge, før man tester.
• Glukokortikoider og dopamin - kan undertrykke TSH i høje doser, især på hospitaler og intensivafdelinger.
• Alvorlig non-thyroidal sygdom (NTI) eller "euthyroid sick syndrome" - kan give lavt T3, lejlighedsvis lavt T4 og variabel TSH. Thyroideatestning undgås generelt hos akut syge hospitalspatienter, medmindre der er stærk mistanke om thyroideasygdom.
• Levothyroxin timing - konsensusvejledning foreslår typisk at tage levothyroxin på tom mave, ideelt set 30 til 60 minutter før mad, calcium, jern eller kaffe. Nylige dosisændringer kan tage 6 til 8 uger at afspejle fuldt ud i TSH; testning for hurtigt efter en dosisændring kan være misvisende.
• Amiodaron, lithium, interferon-alfa, tyrosinkinasehæmmere - kan fremkalde dysfunktion i skjoldbruskkirtlen. Personer, der tager disse lægemidler, overvåges almindeligvis efter en klinikerstyret plan.
• Tidspunkt på dagen - TSH har en døgnrytme, der topper om natten og falder om morgenen og eftermiddagen. Mere ensartede resultater opnås ofte ved at tage prøver på samme tidspunkt af dagen på tværs af besøg.

Når klinisk gennemgang almindeligvis foreslås

Forskning tyder på, at enhver åbenlyst unormal TSH, vedvarende grænseværdi for TSH ved gentagen testning eller thyroideapanel med modstridende resultater har gavn af at blive gennemgået af en kliniker. Konsensusvejledningen foreslår generelt en hurtig gennemgang af alvorligt undertrykt TSH under 0,1 mIU/L (især når der er hjertebanken, atrieflimren eller vægttab), TSH over 10 mIU/L, et usædvanligt mønster af normal TSH med unormal frit T4 (som kan være forbundet med central skjoldbruskkirtelsygdom, nylig behandlingsændring eller analyseinterferens), bekymringer om skjoldbruskkirtlen under graviditet eller præ-konception, og ethvert skjoldbruskkirtelresultat ledsaget af en halsmasse, stemmeændring eller hurtig hjerterytme. Specialister i endokrinologi inddrages ofte i forbindelse med graviditet, refraktær sygdom, mistanke om autoimmune thyreoideatilstande eller knuder i skjoldbruskkirtlen.