Schildklier panel referentie-instrument

Wat is een schildklierpanel?

Een standaard schildklierpanel meet drie hormonen die samen beschrijven hoe de schildklieras functioneert: TSH (thyroïd-stimulerend hormoon) dat wordt afgegeven door de hypofyse, en de twee belangrijkste schildklierhormonen die het controleert - Vrij T4 (thyroxine) en Vrij T3 (triiodothyronine), gemeten in hun ongebonden, biologisch actieve vormen. Veel laboratoria rapporteren ook totaal T4 en totaal T3, maar de vrije fracties zijn klinisch informatiever omdat ze niet worden beïnvloed door veranderingen in de binding-eiwitconcentratie. Omgekeerd T3 (rT3) wordt af en toe gevraagd, maar de American Thyroid Association beschouwt het niet als nuttig voor de routinematige klinische praktijk; rT3 stijgt bij niet-thyreoïdale ziekten en verhongering, maar verandert niets aan de diagnose of behandeling van gewone schildklieraandoeningen.

De schildklier geeft voornamelijk T4 af (ongeveer 80 procent), dat vervolgens in perifere weefsels wordt omgezet in het actievere T3 door deiodinase enzymen. T3 bindt zich aan nucleaire receptoren en reguleert de transcriptie van genen die betrokken zijn bij de stofwisseling, lichaamstemperatuur, hartslag en cognitieve functies. TSH van de hypofyse fungeert als de hoofdregelaar: het stijgt wanneer de schildklier te weinig hormoon produceert en daalt wanneer de schildklier te veel produceert.

Waarom TSH de eerstelijnstest is

De hypofyse-thyroïd feedback loop is logaritmisch: kleine veranderingen in circulerend vrij T4 en vrij T3 produceren relatief grote, gemakkelijk detecteerbare veranderingen in TSH. Dit maakt TSH de meest gevoelige bloedmarker van primaire schildklierafwijkingen. De American Thyroid Association en andere grote endocriene verenigingen raden TSH aan als de eerste screeningstest bij volwassenen zonder eerdere schildklieraandoeningen, met Vrije T4 (en soms Vrije T3) toegevoegd wanneer TSH abnormaal is of wanneer centrale (hypofyse of hypothalamus) schildklieraandoeningen worden vermoed. Bij primaire hypothyreoïdie stijgt TSH meestal voordat het vrije T4 daalt; bij primaire hyperthyreoïdie onderdrukt TSH voordat het vrije T4 en vrije T3 stijgen tot klinische niveaus.

Referentiebereiken per populatie

Bronnen: Garber JR et al. (American Thyroid Association/AACE 2012 richtlijn hypothyreoïdie), Bahn RS et al. (ATA/AACE 2011 richtlijn hyperthyreoïdie), ATA 2014 update hypothyreoïdie, Alexander EK et al. (ATA 2017 richtlijn zwangerschap en postpartum). Vrije T4 en vrije T3 referentiebereiken zijn in hoge mate assay-afhankelijk - raadpleeg altijd het afgedrukte bereik van uw laboratorium.

Optimaal bereik vs. referentiebereik

Een van de meest betwiste vragen in de moderne schildklierologie is of de bovenkant van het normale TSH-bereik lager zou moeten zijn dan de typische 4,0 tot 5,0 mIU/L die door de meeste laboratoria wordt afgedrukt. De National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) pleitte voor een smallere bovengrens dichter bij 2,5 mIU/L, op basis van het feit dat het uitsluiten van individuen met subklinische auto-immuun schildklierziekte (positieve TPO antilichamen, familiegeschiedenis) de referentieverdeling aanzienlijk krapper maakt. Sommige beoefenaars van integratieve en functionele geneeskunde verwijzen naar een TSH tussen 0,5 en 2,5 mIU/L als het "optimale" bereik en beschouwen waarden daarboven als mogelijk symptomatisch.

Het standpunt van de American Thyroid Association uit 2014 is conservatiever: de bovengrens van ongeveer 4,0 mIU/L blijft geschikt voor niet-zwangere volwassenen, en het verlagen van de cutoff zou veel gezonde mensen herclassificeren als mensen met een schildklierziekte zonder duidelijk bewijs van klinisch voordeel. Onderzoek suggereert dat de waarheid ergens tussenin ligt - een TSH van 3,5 mIU/L is technisch gezien binnen bereik, maar rechtvaardigt bij een symptomatische patiënt met positieve TPO antilichamen redelijkerwijs controle of zelfs een therapieproef. Drempelwaarden zijn praktische richtlijnen, geen biologische waarheden; trend in de tijd, antilichaamstatus en symptomen zijn belangrijker dan een enkele waarde.

Subklinische hypothyreoïdie (Educatieve achtergrond)

Onderzoek suggereert dat subklinische hypothyreoïdie biochemisch gedefinieerd wordt als een verhoogd TSH met een normaal vrij T4. De prevalentie ligt in de orde van 4 tot 10 procent van de volwassenen, neemt toe met de leeftijd en komt vaker voor bij vrouwen. De meeste mensen met milde subklinische hypothyreoïdie (TSH 4 tot 10 mIU/L) zijn naar verluidt asymptomatisch en velen ontwikkelen zich niet tot openlijke ziekte. De 2014 ATA hypothyreoïdie richtlijn en de Cooper en Biondi 2012 New England Journal of Medicine review beschrijven een vergelijkbaar kader dat consensusdrempels meestal suggereren: behandeling met levothyroxine wordt het meest duidelijk overwogen wanneer TSH hoger is dan 10 mIU/L, wanneer symptomen aanwezig zijn naast positieve TPO antilichamen, tijdens zwangerschap of preconceptie, en bij jongere mensen met cardiovasculaire risicofactoren. Bij oudere volwassenen met een licht verhoogd TSH en zonder symptomen is de drempel die artsen hanteren over het algemeen hoger, omdat overmatige vervanging zijn eigen risico's met zich meebrengt (atriumfibrilleren, botverlies).

Subklinische hyperthyreoïdie (Educatieve achtergrond)

Subklinische hyperthyreoïdie is het spiegelbeeld: laag of onderdrukt TSH met normaal vrij T4 en vrij T3. Het komt minder vaak voor dan subklinische hypothyreoïdie, maar kan klinisch meer gevolgen hebben. Cappola en collega's rapporteerden in 2015 dat endogene subklinische hyperthyreoïdie geassocieerd kan worden met een verhoogd risico op atriumfibrilleren, fracturen en cardiovasculaire gebeurtenissen, vooral wanneer TSH lager is dan 0,1 mIU/L. Onderzoek suggereert dat behandeling meestal wordt overwogen wanneer TSH aanhoudend lager is dan 0,1 mIE/L, of bij oudere volwassenen en mensen met osteoporose of hart- en vaatziekten - hoewel beslissingen individueel zijn en afhangen van de onderliggende oorzaak (ziekte van Graves, toxische nodulus of exogeen schildklierhormoon).

Ziekte van Hashimoto vs. Graves

De twee meest voorkomende auto-immuunschildklieraandoeningen zijn de ziekte van Hashimoto (de belangrijkste oorzaak van hypothyreoïdie in landen met jodiumtekort) en de ziekte van Graves (de belangrijkste oorzaak van hyperthyreoïdie). Beide worden gediagnosticeerd door biochemie te combineren met antilichaamtesten:

• Anti-TPO-antilichamen (TPOAb) - positief in ongeveer 90 procent van de gevallen van Hashimoto en 70 procent van de gevallen van Graves. De nuttigste test op antilichamen tegen auto-immuunschildklier.
• Anti-thyroglobuline antilichamen (TgAb) - positief in ongeveer 50 tot 70 procent van de gevallen van Hashimoto. Wordt naast TPOAb gebruikt als TPO negatief is maar autoimmuniteit nog steeds wordt vermoed.
• TSH-receptorantilichamen (TRAb), inclusief thyroïd-stimulerende immunoglobulinen (TSI) - de diagnostische test voor de ziekte van Graves en een krachtige prognostische marker.

Onderzoek suggereert dat antilichaamstatus beïnvloedt hoe een borderline TSH klinisch wordt geïnterpreteerd. Iemand met TSH 4,5 mIU/L en positieve TPO heeft een grotere kans op progressie naar openlijke hypothyreoïdie dan iemand met dezelfde TSH en negatieve antilichamen, en wordt gewoonlijk strenger gecontroleerd. Elke interpretatie van antilichaamstatus naast een schildklierpanel is de rol van een gekwalificeerde clinicus, niet van dit instrument.

Zwangerschap: Waarom de bereiken verschuiven

Zwangerschap verandert de fysiologie van de schildklier aanzienlijk. Humaan choriongonadotrofine (hCG) heeft een zwakke schildklierstimulerende activiteit en piekt in het eerste trimester, wat TSH kan onderdrukken; thyroxinebindend globuline stijgt sterk als gevolg van oestrogeen, waardoor het totaal T4 en T3 toeneemt (vrije fracties blijven dichter bij de basislijn); en de maternale schildklier produceert ruwweg 50 procent meer hormoon om aan de vraag van de foetus te voldoen. De ATA 2017 zwangerschapsrichtlijn beveelt aan om waar mogelijk lokale trimesterspecifieke referentiebereiken te gebruiken. Als deze niet beschikbaar zijn, zijn de voorgestelde standaardwaarden ongeveer 0,1 tot 2,5 mIU/L in het eerste trimester en 0,2 tot 3,0 mIU/L in het tweede en derde trimester. Onderzoek suggereert dat de behandeling van openlijke hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap belangrijk is voor de neurocognitieve ontwikkeling van de foetus, en consensusrichtlijnen suggereren over het algemeen dat subklinische hypothyreoïdie ook vaak wordt behandeld wanneer TPO-antilichamen positief zijn. Zwangerschapsgerelateerde schildklieronderzoek wordt altijd uitgevoerd door een gekwalificeerde arts.

Medicijnen en aandoeningen die TSH kunnen veranderen

• Biotine supplementen - onderzoek suggereert dat hoge doses biotine (5.000 tot 10.000 microgram per dag) kunnen interfereren met de streptavidine-biotine chemie die gebruikt wordt in veel schildklier immunoassays. Het patroon kan lijken op hyperthyreoïdie (laag TSH, hoog Vrij T4/Vrij T3, soms vals-positief TRAb). De FDA heeft hierover in 2017 een veiligheidsmededeling uitgegeven. Veel laboratoria raden aan om biotine minstens 48 uur te bewaren, idealiter een week, voordat er getest wordt.
• Glucocorticoïden en dopamine - kunnen TSH onderdrukken bij hoge doses, met name in klinische en IC-settings.
• Ernstige niet-thyroïde ziekte (NTI) of "euthyroïde ziektesyndroom" - kan een laag T3, soms een laag T4 en variabel TSH veroorzaken. Schildkliertesten worden over het algemeen vermeden bij acuut zieke ziekenhuispatiënten, tenzij een schildklieraandoening sterk wordt vermoed.
• Levothyroxine timing - consensus richtlijnen suggereren meestal levothyroxine in te nemen op een lege maag, idealiter 30 tot 60 minuten voor voedsel, calcium, ijzer of koffie. Recente dosiswijzigingen kunnen 6 tot 8 weken duren voordat ze volledig tot uiting komen in TSH; te snel testen na een dosiswijziging kan misleidend zijn.
• Amiodaron, lithium, interferon-alfa, tyrosinekinaseremmers - kunnen schildklierafwijkingen veroorzaken. Mensen die deze medicijnen gebruiken, worden gewoonlijk gecontroleerd volgens een schema onder leiding van een arts.
• Tijdstip van de dag - TSH heeft een dagritme, piekt 's nachts en daalt 's ochtends en 's middags. Consistentere resultaten worden gewoonlijk verkregen door op eenzelfde tijdstip monsters te nemen bij verschillende bezoeken.

Wanneer klinische beoordeling wordt voorgesteld

Onderzoek suggereert dat elke openlijk abnormale TSH, aanhoudende borderline TSH bij herhalingstesten of schildklierpanel met tegenstrijdige bevindingen baat heeft bij beoordeling door een clinicus. Consensus richtlijnen suggereren over het algemeen onmiddellijke beoordeling bij ernstig onderdrukte TSH onder de 0,1 mIU/L (vooral wanneer er sprake is van hartkloppingen, atriumfibrilleren of gewichtsverlies), TSH boven de 10 mIU/L, een ongebruikelijk patroon van normaal TSH met abnormaal vrij T4 (wat geassocieerd kan worden met een centrale schildklieraandoening, recente verandering van behandeling of assay interferentie), schildklierproblemen tijdens de zwangerschap of preconceptie, en elk schildklierresultaat dat gepaard gaat met een nekmassa, stemverandering of een snel hartritme. Specialistische endocrinologie wordt vaak ingeschakeld bij zwangerschap, refractaire ziekte, verdenking op auto-immuun schildklieraandoeningen of schildklierknobbels.